Thành phần

Metformin 500mg

Dapagliflozin 10mg

Chỉ định

Ðược chỉ định như là liệu pháp bổ sung vào chế độ ăn kiêng và tập thể dục để cải thiện kiểm soát đường huyết ở người trưởng thành bị đái tháo đường týp 2 khi thích hợp điều trị với cả dapagliflozin và metformin:

• Ở bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết với metformin đơn trị liệu ở liều dung nạp tối đa.

• Phối hợp với các thuốc hạ đường huyết khác, kể cả insulin ở bệnh nhân chưa kiểm soát tốt đường huyết với metformin và các thuốc này.

• Ở bệnh nhân đã được điều trị phối hợp dapagliflozin và metformin dưới dạng viên riêng lẻ.

Giới hạn sử dụng

Không khuyến cáo dùng XIGDUO XR ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc nhiễm toan ceton trên nền đái tháo đường.

Liều dùng

Liều dùng khuyến cáo

Bác sỹ nên cá thể hóa liều khởi đầu của XIGDUO® XR dựa trên liệu trình điều trị hiện hành của bệnh nhân.

Nên uống thuốc một lần mỗi ngày vào buổi sáng, cùng với bữa ăn, điều chỉnh tăng liều từ từ để giảm thiểu tác dụng ngoại ý của metformin trên dạ dày - ruột.

Có thể điều chỉnh liều dựa trên hiệu quả và khả năng dung nạp nhưng không được quá liều tối đa hàng ngày là 10 mg dapagliflozin và 2000 mg metformin HCI.

Bệnh nhân đang uống liều buổi tối viên phóng thích kéo dài metformin XR nên bỏ qua liều cuối cùng trước khi bắt đầu sử dụng thuốc

Ở bệnh nhân đang bị giảm thể tích dịch cơ thể, nên được điều trị để cải thiện tình trạng này trước khi bắt đầu sử dụng thuốc thuốc

Bệnh nhân suy thận

Đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị bằng thuốc và kiểm tra định kỳ sau đó.

Chống chỉ định dùng thuốc ở bệnh nhân mà độ lọc cầu thận ước tính dưới 60 ml/phút/1,73m2. Không cần điều chỉnh liều thuốc ở bệnh nhân có suy thận nhẹ (eGFR ≥ 60 ml/phút/1,73m2).

Ngưng thuốc để chụp chẩn đoán hình ảnh có dùng thuốc cản quang iod.

Ngừng thuốc vào thời điểm chụp cản quang hoặc trước khi chụp cản quang ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu hoặc suy tim; hoặc ở bệnh nhân sẽ được tiêm thuốc cản quang idod vào động mạch. Tái đánh giá eGFR sau 48 giờ kể từ khi chụp cản quang; sử dụng lại thuốc nếu chức năng thận ổn định.

Bệnh nhân suy gan

Sử dụng metformin ở bệnh nhân suy gan có liên quan đến một vài trường hợp nhiễm acid lactic. Không khuyến cáo dùng thuốc thuốc ở bệnh nhân suy gan.

Trẻ em

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc thuốc ở bệnh nhân trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Người cao tuổi

Không cần điều chỉnh liều theo tuổi tác. Nên thường xuyên đánh giá chức năng thận ở bệnh nhân cao tuổi.

Lưu ý: Liều dùng trên chỉ mang tính chất tham khảo. Liều dùng cụ thể tùy thuộc vào thể trạng và mức độ diễn tiến của bệnh. Để có liều dùng phù hợp, bạn cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên viên y tế.

Tác dụng phụ

- Rất thường gặp

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết (khi sử dụng chung với SU hay insulin).

Rối loạn tiêu hóa: Triệu chứng về đường tiêu hóa.

- Thường gặp

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trên da và phần phụ: Viêm âm hộ-âm đạo, viêm quy đầu và các nhiễm trùng đường sinh dục, Nhiễm trùng đường tiết niệu.

Rối loạn thần kinh: Rối loạn vị giác, Chóng mặt.

Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết: Đau lưng

Rối loạn tại thận và đường tiết niệu: Tiểu khó, tiểu nhiều.

Cận lâm sàng: Tăng hematocrit, Giảm độ thanh thải creatinin tại thận, Rối loạn lipid máu.

Chống chỉ định:

• Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần tá dược của thuốc.

• Bất kỳ nhiễm toan chuyển hóa cấp tính (như nhiễm toan lactic, nhiễm toan ceton do đái tháo đường)

• Tiền hôn mê do đái tháo đường.

• Suy thận (GFR < 60 mL/phút).

• Tình trạng cấp tính có khả năng thay đổi chức năng thận như: mất nước, nhiễm trùng nặng, sốc.

• Bệnh cấp tính hay mãn tính có thể gây thiếu oxy mô như: suy tim hoặc suy hô hấp, nhồi máu cơ tim, sốc.

• Suy gan.

• Ngộ độc rượu cấp tính, chứng nghiện rượu.

Thận trọng khi sử dụng

Nhiễm toan lactic

Đa có các trường hợp nhiễm toan lactic do metformin được ghi nhận trong quá trình lưu hành thuốc, bao gồm các ca tử vong. Những trường hợp này có một khởi phát nhẹ nhàng và kèm theo các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, đau cơ, đau bụng, suy hô hấp, hoặc tăng buồn ngủ; Tuy nhiên, hạ thân nhiệt, hạ huyết áp và nhịp tim chậm đã xảy ra với triệu chứng nhiễm toan nặng.

Nhiễm toan acid do metformin được đặc trưng bởi nồng độ lactat trong máu tăng lên (> 5 mmol/l), nhiễm toan với khoảng trống anion (không có bằng chứng ceton niệu hoặc ceton huyết) và tăng tỷ lệ lactat: pyruvat; nồng độ metformin huyết tương thường > 5 mcg/ml. Metformin làm gan chậm hấp thu lactat, tăng lactat trong máu từ đó có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.

Nếu nghi ngờ nhiễm toan lactic do metformin, cần ngay lập tức tiến hành các biện pháp y tế hỗ trợ thông thường tại bệnh viện, cùng với việc ngay lập tức ngưng thuốc XIGDUO XR.

Ở những bệnh nhân điều trị bằng XIGDUO XR có chẩn đoán hoặc chắc chắn nghi ngờ nhiễm toan lactic, nên kịp thời lọc máu để cải thiện tình trạng nhiễm toan và loại bỏ metformin tích lũy (metformin hydroclorid có thể được thẩm tách, với độ thanh thải lên tới 170 ml/phút trong điều kiện huyết động tốt). Thẩm tách máu thường dẫn đến đảo ngược các triệu chứng và hồi phục.

Hướng dẫn bệnh nhân và gia đình của họ về các dấu hiệu triệu chứng nhiễm toan lactic và nếu xảy ra các triệu chứng này thì yêu cầu bệnh nhân ngưng thuốc và báo cáo triệu chứng với bác sỹ.

Đối với mỗi yếu tố nguy cơ được biết là có thể xảy ra nhiễm toan lactic do metformin, khuyến cáo giảm yếu tổ nguy cơ và kiểm soát tình trạng nhiễm toan lactic do metformin như sau:

Bệnh nhân suy thận: Các trường hợp nhiễm toan lactic do metformin chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân suy thận nặng. Nguy cơ tích lũy metformin và nhiễm toan lactic do metformin tăng lên cùng với mức độ suy thận vì metformin được bài tiết qua thận. Các khuyến cáo lâm sàng dựa trên chức năng thận của bệnh nhân bao gồm

• Trước khi khởi đầu điều trị với XIGDUO XR, đo độ lọc cầu thận ước tính (eGFR).

• Chống chỉ định dùng thuốc XIGDUO XR ở bệnh nhân có eGFR < 60 ml/phút/1,73m2

• Tiến hành đo độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ít nhất là một lần mỗi năm đối với bệnh nhân đang sử dụng XIGDUO XR. Ở bệnh nhân tăng nguy cơ tiến triển suy thận (ví dụ: bệnh nhân cao tuổi), nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn.

Bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên: nguy cơ nhiễm toan lactic do metformin tăng theo độ tuổi của bệnh nhân vì bệnh nhân cao tuổi có khả năng cao bị suy gan, suy thận hoặc suy tim hơn là những bệnh nhân trẻ tuổi. Nên đánh giá chức năng thận thường xuyên hơn ở bệnh nhân cao tuổi.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Dapagliflozin hoặc metformin không có hoặc không ảnh hưởng đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ hạ đường huyết khi dùng thuốc kết hợp với các loại thuốc hạ đường huyết khác mà đã được biết là có nguy cơ gây hạ đường huyết.

Thời kỳ mang thai 

Chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt của thuốc XIGDUO XR hoặc các hoạt chất riêng lẻ của thuốc thực hiện trên phụ nữ mang thai. Dựa trên kết quả nghiên cứu độc tính về sinh sản và phát triển trên động vật, Dapagliflozin, một thành phần hoạt chất của thuốc XIGDUO XR, có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và trưởng thành của thận. Trong một nghiên cứu ở chuột con, tỷ lệ mắc và/hoặc mức độ trầm trọng giãn nở bể thận và ống thận tăng lên rõ ràng ở liều thấp nhất được thử nghiệm, nghĩa là gấp khoảng 15 lần so với sử dụng thuốc trên lâm sàng từ liều 10 mg.

Những kết quả này xảy ra khi dùng thuốc trong giai đoạn phát triển của động vật tương quan với giai đoạn cuối của tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba ở người. Trong thời kỳ mang thai, hãy cân nhắc các liệu pháp thay thế thích hợp, đặc biệt là trong giai đoạn thứ hai và thứ ba của tam cá nguyệt. XIGDUO XR chỉ nên được sử dụng trong thời gian mang thai khi mà lợi ích thu được rõ ràng hơn so với nguy cơ cho thai nhi.

Dapagliflozin

Trong nghiên cứu độc tính trên chuột, khi dapagliflozin được tiêm trực tiếp cho những con chuột trẻ từ ngày thứ 21 sau khi sinh cho đến ngày 90 sau khi sinh với liều 1,15, hoặc 75 mg/kg/ngày, tăng trọng lượng thận và bể thận và ống thận được báo cáo ở tất cả các nồng độ liều. Tiếp xúc thuốc ở liều thấp nhất là 15 lần so với liều lâm sàng tối đa, dựa trên AUC. Sự giãn nở thận và bể thận ở chuột con đã không hồi phục hoàn toàn trong suốt giai đoạn hồi phục khoảng 1 tháng.

Trong nghiên cứu sự phát triển trước và sau sinh, chuột mẹ được tiêm từ ngày 6 mang thai đến ngày 21 tiết sữa với liều 1,15 hoặc 75 mg/kg/ngày, và các chuột con được tiếp xúc gián tiếp với thuốc trong tử cung chuột mẹ và trong suốt thời kỳ bú sữa. Ghi nhận thấy tăng tỷ lệ và mức độ trầm trọng độ giãn nở của bể thận ở chuột con trưởng thành của nhóm chuột mẹ dùng liều 75 mg/kg/ngày (độ phơi nhiễm dapagliflozin của chuột mẹ và chuột con lần lượt là 1415 lần và 137 lần, so với các giá trị tương ứng ở người khi dùng mức liều lâm sàng). Giảm trọng lượng cơ thể chuột con phụ thuộc liều đã được ghi nhận khi dùng liều >1 mg/kg/ngày (khoảng >19 lần so với liều lâm sàng). Ghi nhận không có phản ứng ngoại ý đối với các điểm kết thúc sự phát triển ở liều 1 mg/kg/ngày, hoặc khoảng gấp 19 lần so với liều lâm sàng. Trong nghiên cứu phát triển phôi-bào thai ở chuột và thỏ, dapagliflozin được dùng cho khoảng thời gian tương ứng với giai đoạn ba tháng đầu của sự hình thành cơ quan ở người. Không có độc tính đối với sự phát triển ở thỏ ở bất kỳ liều lượng nào được thử nghiệm. Ở chuột, dapagliflozin không gây chết phôi và không gây quái thai ở liều 75 mg/kg/ngày hoặc 1441 lần liều lâm sàng tối đa 10 mg. Liều cao hơn ở chuột, dị tật mạch máu, xương sườn, đốt sống, chuôi ức, và sự biến đổi xương ở bào thai với liều >150 mg/kg hoặc 2344 lần so với liều 10 mg lâm sàng đã được ghi nhận.

Metformin hydroclorid

Metformin không gây quái thai ở chuột và thỏ ở liều lên đến 600 mg/kg/ngày. Điều này thể hiện mức phơi nhiễm gấp khoảng 2 lần và 6 lần so với liều khuyến cáo tối đa ở người 2000 mg dựa trên sự so sánh diện tích bề mặt cơ thể lần lượt đối với chuột và thỏ. Xác định nồng độ trong bào thai cho thấy có rào cản nhau thai một phần đối với metformin.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết XIGDUO XR có bài tiết qua sữa mẹ ở người hay không. Trong các nghiên cứu được thực hiện với từng thành phần hoạt chất riêng rẽ, cả dapagliflozin (đạt nồng độ 0,49 lần so với nồng độ trong huyết tương của người mẹ) và metformin được bài tiết qua sữa của chuột mẹ.

Dữ liệu ở chuột vị thành niên tiếp xúc trực tiếp với dapagliflozin cho thấy nguy cơ phát triển thận (giãn nở bể thận và ống thận) trong quá trình trưởng thành. Kể từ khi trưởng thành thận trong tử cung của người mẹ và trong 2 năm đầu tiên của cuộc đời khi có thể xảy ra tiếp xúc thuốc qua sữa mẹ, có thể có nguy cơ phát triển thận ở người. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và vì có khả năng xảy ra các phản ứng ngoại ý nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh do dapagliflozin, cần phải quyết định có nên ngưng cho con bú hay ngừng dùng thuốc XIGDUO XR, trong đó, cân nhắc đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Tương tác thuốc

Xét nghiệm dương tính glucose trong nước tiểu.

Dapagliflozin

Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm glucose trong nước tiểu không được khuyến cáo ở bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc ức chế kênh SGLT2, do thuốc ức chế kênh SGLT2 làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu và dẫn đến xét nghiệm dương tính glucose trong nước tiểu.

Can thiệp kết quả xét nghiệsm định lượng 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

Dapagliflozin

Theo dõi kiểm soát đường huyết bằng xét nghiệm định lượng 1,5-AG không được khuyến cáo vì phương pháp định lượng 1,5-AG không đáng tin cậy trong đánh giá kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế SGLT2. Nên sử dụng các phương pháp thay thé khác để theo dõi kiểm soát đường huyết.

Thuốc ức chế enzym carbonic anhydrase

Toiramat hoặc các thuốc ức chế anhydrase cacbonic khác (ví dụ zonisamid, acetazolamid hoặc dichlophenamid) thường làm giảm bicarbonat huyết thanh và gây ra khoảng trống không phai anion, nhiễm toan tăng clorua huyết. Việc sử dụng đồng thời các thuốc này với XIGDUO XR có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic. Xem xét theo dõi thường xuyên hơn những bệnh nhân này.

Thuốc làm giảm độ thanh thải của Metformin

Sử dụng đồng thời các thuốc ảnh hưởng đến các hệ thống vận chuyển ống thận thông thường có liên quan đến việc thải trừ metformin ở thận (ví dụ: kênh vận chuyển cation hữu cơ 2 [OCT2]/ đa thuốc/ và thuốc ức chế độc tố như là ranolazin, vandetanib, dolutegravir và cimetidin có thể làm tăng tiếp xúc thuốc toàn thân với metformin và có thể làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, cần cân nhắc xem xét các lợi ích và rủi ro của việc sử dụng đồng thời các thuốc này.

Chất cồn

Chất cồn được biết là tăng tác dụng của metformin trên sự chuyển hóa lactat. Khuyến cáo bệnh nhân không uống nhiều rượu trong khi dùng XIGDUO XR.

Sử dụng cùng với các thuốc khác

Metformin hydroclorid

Một số loại thuốc có thể làm tăng đường huyết và có thể làm mất kiểm soát đường huyết. Các thuốc này bao gồm thuốc lợi tiểu nhóm thiazid và các thuốc lợi tiểu khác, corticosteroid, phenothiazin, các thuốc điều trị tuyến giáp, estrogen, thuốc ngừa thai dạng uống, phenytoin, acid nicotinic, thuốc giao cảm, thuốc chẹn kênh calci và isoniazid. Khi những thuốc này được dùng cho bệnh nhân đang sử dụng XIGDUO XR, nên theo dõi chặt chẽ việc mất kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân. Khi ngừng sử dụng các thuốc này ở bệnh nhân đang dùng XIGDUO XR, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ tình trạng hạ đường huyết. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, dược động học của metformin và propranolol, và của metformin và ibuprofen không bị ảnh hưởng khi sử dụng đồng thời trong các nghiên cứu tương tác đơn liều.

Bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ không quá 30°C.